今年6月底，美國疾控中心出版的期刊《新發(fā)傳染病》上的一項研究顯示，2019年1月至2022年10月期間，中國北方某家醫(yī)院發(fā)現19例患者感染名為東南亞念珠菌的真菌，該研究由復旦大學黃廣華團隊主導。
復旦大學生命科學學院特聘教授、附屬華山醫(yī)院感染科兼職教授黃廣華接受《中國新聞周刊》采訪時表示，現有研究發(fā)現的東南亞念珠菌比更廣為人知的耳念珠菌的耐藥性和傳播力要強得多，今后可能成為院內感染的又一嚴重威脅。“我們認為這是一種新的‘超級真菌’。”黃廣華說。
東南亞念珠菌并非首次發(fā)現。早在2016年，馬來西亞和匈牙利的兩名科學家，最先從菲律賓棉蘭老島的植物花卉上分離到這一新物種。此后，多國從血液、傷口等臨床標本中分離出東南亞念珠菌，不過都來自于零星的散發(fā)病例。
中國工程院院士、上海長征醫(yī)院皮膚性病與真菌病研究所所長廖萬清在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，3年出現19例感染病例數量并不算少。目前他在臨床中還未接觸過東南亞念珠菌。這次引發(fā)感染的菌株都完整保存，具有很大臨床意義和價值。廖萬清表示，“遺憾的一點是，由于病人轉院等問題，研究團隊沒有持續(xù)追蹤到病例完整的治療情況。這類真菌究竟會引發(fā)什么樣的病癥，還不太清楚。”
耳念珠菌的“表親”
黃廣華團隊研究中涉及暴發(fā)性感染事件的19例患者，大部分為血液感染病例，其中男性17例，女性2例。出現感染的醫(yī)院設有1個重癥監(jiān)護室(ICU)。19例感染病例中，11例來自ICU，4例來自神經科病房，4例來自醫(yī)院內的其他科室�；颊吣挲g范圍為13～83歲，中位年齡63歲。
黃廣華表示，最初，這家醫(yī)院檢測了發(fā)燒病人和有明顯感染癥狀病人的病理樣本，觀察到多名病人的血常規(guī)和血清學檢測異常，預測他們可能是真菌感染。隨后，醫(yī)院通過進一步檢測、鑒定，發(fā)現了多名病人都有類似癥狀。
東南亞念珠菌、希木龍念珠菌以及耳念珠菌均屬于同一類真菌分支。黃廣華接受《中國新聞周刊》采訪時表示，從進化角度來看，東南亞念珠菌與耳念珠菌的親緣關系較近，是耳念珠菌的“表親”。耳念珠菌是一種新發(fā)真菌病原體，能引起侵襲性感染，通常具有多重耐藥、傳播性強和血液感染病死率高等特征，因此，也被稱為“超級真菌”。
自2009年日本出現首例耳念珠菌感染病例以來，耳念珠菌在全球快速傳播。據黃廣華了解，目前約50個國家已報道上萬例相關感染病例，國內北京、遼寧、福建、香港和臺灣等地已累計報道60例。
今年4月，由美國醫(yī)師協(xié)會出版的知名醫(yī)學期刊《內科學年鑒》發(fā)表的監(jiān)測數據顯示，截至2021年12月31日，美國共報告3270例耳念珠菌臨床病例和7400余例篩查病例。該研究指出，臨床病例增長的百分比每年都在增加，從2019年的44%增長到2021年的95%。2021年，該菌株篩查量和篩查病例分別增長80%以上和200%以上。
廖萬清表示，自東南亞念珠菌2016年首次被發(fā)現以來，相關感染病例在全球范圍內一直是散發(fā)狀態(tài)，沒出現過院內暴發(fā)感染的情況。這次在國內醫(yī)院出現暴發(fā)感染，要警惕其可能會出現像耳念珠菌那樣的大暴發(fā)。黃廣華分析說，從分離出來的東南亞念珠菌的基因組序列來看，這19個病例極有可能來自同一感染源，不過，傳播途徑尚不清楚。
黃廣華表示，19名患者中，一半以上的病例用了外周插入中心導管(PICC)。這些患者中，有的因發(fā)生車禍導致嚴重創(chuàng)傷，有的因腦部或腫瘤手術術后存在創(chuàng)傷，使用PICC長達數月甚至更久�！笆褂肞ICC導管可能是感染東南亞念珠菌的主要危險因素�！毖芯繉懙�，這19例患者均使用PICC輸送藥物，并且7例患者的PICC導管尖端分離出該菌株。PICC能將各種藥物直接輸送到心臟附近的中心靜脈處，避免刺激性藥物對血管的損傷，通常用于需要長期輸液、靜脈使用刺激性藥物等類型的患者。
黃廣華解釋稱，PICC一般由聚氨酯或硅膠制成，細菌和真菌都偏好黏附在這類材料上。黏附上PICC后，細菌和真菌會逐漸在PICC表面形成生物膜，耐藥性增強�？股睾涂拐婢幬�，以及患者自身免疫細胞都很難將其清除。國外一些東南亞念珠菌的散發(fā)感染病例，與PICC導管的使用也有關系。他推測，至少一部分國外醫(yī)院分離出的東南亞念珠菌，和他們這次分離出的菌株一樣，具有強黏附性特征。黃廣華分析說，這種黏附性，不僅利于該病原菌在環(huán)境與人、人與人間傳播，還容易導致持續(xù)性感染。
不是所有真菌都有東南亞念珠菌的強黏附性。黃廣華表示，此次分離出的東南亞念珠菌的黏附性，強于白念珠菌、耳念珠菌等其他真菌，黏附到PICC后的生存時間更久。電鏡下，東南亞念珠菌的幾千個細胞甚至上萬個細胞聚集在一起，另外兩種真菌電鏡下的細胞則是分散的。
黏附性強的真菌會調動所有細胞“團隊作戰(zhàn)”，從這一角度看，黏附性越強的病原菌感染患者的風險越高。在黃廣華看來，對菌種而言，從單細胞“作戰(zhàn)”到多細胞“團戰(zhàn)”，這種變化或是由于菌種自身在進化過程中，發(fā)生了基因突變。黃廣華稱，耳念珠菌的黏附力強就是因為特定基因突變導致的。
黃廣華表示，東南亞念珠菌能以醫(yī)療器械、門把手、溫度計、血壓計等為介質進行傳播。除了PICC，外傷、高血壓、癌癥以及血液和肺部感染也是危險因素。
他分析說，對于有免疫缺陷的病人，尤其是HIV感染者或移植器官患者，一旦感染這類真菌，死亡風險較高。當時這19例病例中，可能因為身體創(chuàng)傷而感染，也可能因為這些患者的食物上沾染了東南亞念珠菌，或者患者本身免疫力低，真菌通過眼睛、鼻腔或導管等途徑侵入體內。
東南亞念珠菌最早從植物花卉中分離出來，如今已成為可以感染人類的病原菌。在黃廣華看來，這次引發(fā)醫(yī)院感染的東南亞念珠菌來源不清，也無法確認其屬于環(huán)境真菌還是人體共生菌。一般來說，要弄明白這些，可以通過追蹤每個患者的旅游史或生活方式、生活環(huán)境等。他們團隊計劃后續(xù)再去當地采樣，不過由于很多患者后續(xù)轉院，溯源比較困難。
廖萬清表示，該研究還可以進一步分析，比如將分離出的東南亞念珠菌進行動物實驗研究，觀察感染后的癥狀、治療效果和死亡率等。
如何預防和應對？
關于東南亞念珠菌，國外已有病例報道。2022年6月，馬來西亞大學醫(yī)學院的一項研究中，一名患有后天性囊性腎病、原發(fā)性高血壓和血脂異常的83歲男性因反復感染入院，接受長期抗生素治療。住院第33天，從其外周靜脈和PICC采集的樣本中分離出東南亞念珠菌。
“據我們所知，這是第一例報告的人體東南亞念珠菌感染病例。該病例感染該菌株與PICC、長期使用廣譜抗生素治療以及患者自身的免疫力弱有關�！痹撗芯繉懙�，東南亞念珠菌是一種罕見念珠菌屬物種，但值得關注，因為它被認為是一種多重耐藥真菌。
2023年7月，發(fā)表于《檢驗醫(yī)學年鑒》上的一項韓國團隊的研究顯示，該團隊從一名4個月左右的嬰兒身上，分離出東南亞念珠菌。該嬰兒出生在菲律賓，出生后第25天，因反復發(fā)熱、帶血腹瀉、腹脹等原因住院4次。在菲律賓反復住院期間，他接受了抗生素、輸血和直腸灌洗液的治療。之后被轉移至韓國國立衛(wèi)生大學兒科重癥監(jiān)護病房進一步治療，最終患者情況有好轉。
郭建是同濟大學附屬東方醫(yī)院南院檢驗科副主任技師。他告訴《中國新聞周刊》，其所在醫(yī)院是上海市細菌真菌耐藥監(jiān)測網和華東地區(qū)侵襲性真菌監(jiān)測協(xié)作組的負責單位，進行真菌耐藥監(jiān)測相關工作已有10個年頭。每季度，他們都會在華東地區(qū)收集各個監(jiān)測網醫(yī)院的菌株來復核確認，迄今并未發(fā)現有東南亞念珠菌。
東南亞念珠菌在健康人中并不常見。由于尚未報道詳細的臨床數據，東南亞念珠菌感染的發(fā)病機制和臨床癥狀迄今很大程度上仍是未知。黃廣華分析說，隨著時間推移，這類真菌的毒性因子、入侵能力、黏附性、耐藥性都在進化。
東南亞念珠菌對唑類等抗真菌藥物具有耐藥性。多項研究顯示，東南亞念珠菌所屬分支真菌引起的感染在臨床環(huán)境中變得越來越頻繁。前述《內科學年鑒》的研究顯示，2019～2021年，美國17個州先后發(fā)現耳念珠菌病例。2021年，對棘白菌素耐藥的耳念珠菌病例數約為前兩年的3倍。棘白菌素是治療侵襲性念珠菌感染的一線抗真菌藥物。
2022年10月，世衛(wèi)組織列出了19種構成最大公共衛(wèi)生風險的真菌，并根據真菌病原體的優(yōu)先級將其分為最高優(yōu)先級、高優(yōu)先級和中優(yōu)先級三類。其中，耳念珠菌和白色念珠菌均被列入最高優(yōu)先級的真菌病原體。
“具有抗藥性的真菌‘每年直接導致127萬人死亡，間接導致約495萬人死亡’，這足以體現真菌感染的潛在威脅規(guī)模之大�！笔佬l(wèi)組織指出。世衛(wèi)組織稱，令人擔憂的是，目前無法快速敏銳地診斷出大多數的真菌病原體，而且在全球范圍內，大多數人無法獲取或負擔得起現有的抗真菌藥物。
可用于真菌治療的藥物并不多。與細菌或病毒相比，真菌是更復雜的生物體，因此，抗生素等抗細菌類藥物通常對真菌無效。世衛(wèi)組織曾于2022年10月指出，目前人類只有四類抗真菌藥物可用�！昂苌儆兴幤笤敢馔度胙邪l(fā)抗真菌藥。和細菌、病毒的基礎研究相比，真菌的基礎研究體量和抗真菌藥物的市場規(guī)模都要小很多�！秉S廣華表示。
黃廣華團隊的研究中，分離到的東南亞念珠菌均對多種臨床一線藥物具有非常高的耐受性。此外，由于檢測條件有限和醫(yī)生經驗等原因，真菌感染的早期診率并不高，也會出現誤診。
郭建告訴《中國新聞周刊》，感染細菌后，人體白細胞等炎癥指標能很明顯測出，容易對癥藥物治療。相對而言，目前真菌感染早期診斷的有效性較低，這也影響了后續(xù)的精準用藥。此外，抗真菌藥物種類有限，給真菌感染后的診斷和治療帶來很大挑戰(zhàn)。郭建所在的檢驗科，已嘗試使用新的分子診斷方法和藥敏試驗，來提高真菌感染診斷的靈敏度和特異性。
在廖萬清看來，黃廣華團隊此次發(fā)現的東南亞念珠菌感染，其他醫(yī)院也可能存在，但受限于檢測條件或醫(yī)院重視程度等原因或存在漏檢�！耙话惆l(fā)燒5天以上，用各種抗細菌藥均無效的患者，很可能是感染了真菌，要盡早篩查�！彼ㄗh。
在黃廣華團隊的前述研究中，大多數病例發(fā)現于2019年，2020年1月至2022年1月，僅出現2例感染病例�！皟H2019年一年就發(fā)現12例感染病例。”黃廣華提到，當時他們團隊和醫(yī)院相關人員溝通，了解到由于疫情原因，醫(yī)院2020年后很重視院感防控，所有人進入醫(yī)院需要戴口罩、做好手部消毒，同時院內消毒很頻繁。黃廣華表示，新冠大流行期間，該醫(yī)院實施了全面加強的衛(wèi)生措施，顯著降低了總體感染率。研究結果表明，通過加強消毒等方法可以預防該菌株的傳播。
廖萬清表示，所有的真菌感染都可以預防和治療，關鍵在于精準治療。比如，感染早期就能及時發(fā)現，當感染還沒擴散至全身，治療效果比較好。不同菌株，應對策略也各有差異。比如針對東南亞念珠菌或耳念珠菌，除了抗真菌藥，其他支持療法也要使用。真菌感染患者往往不是單一的真菌感染，大多數人有其他基礎疾病或本身就是重癥疾病的患者，營養(yǎng)支持、重癥患者的呼吸機支持等都要跟上。
黃廣華建議，一旦發(fā)現東南亞念珠菌感染，要及時將感染患者轉移至隔離病房、報告院感和真菌病監(jiān)測部門，對病房所有患者和醫(yī)務人員進行主動篩查，相關部門制定監(jiān)測和防控預案。同時，及時進行環(huán)境監(jiān)測，按要求對病房、醫(yī)療器械和病房其他設施消毒，預防聚集性感染事件。此外，患者出院前，應進行終末消毒。