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近段時間，三明明溪生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)捷報頻傳——福建博悅高技術壁壘藥物生產(chǎn)項目、博悅上市許可持有人及藥品經(jīng)營平臺建設項目簽約儀式舉行；福建南方制藥獲得甲磺酸伊馬替尼片化學藥品注冊證書；福建海西聯(lián)合藥業(yè)有限公司仿制的吸入用七氟烷制劑獲批上市；省重點項目福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園一期項目的工程樓、倉庫等主體已封頂，主要建設原料藥及高端中間體生產(chǎn)基地，計劃于今年底建成……
明溪縣是《福建省加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展的實施方案》明確的福建省原料藥及中間體重點布局區(qū)域以及省藥監(jiān)局與三明(明溪)共建的原料藥綠色生產(chǎn)基地。作為一個經(jīng)濟體量小、人口數(shù)量少、資源稟賦有限的山區(qū)小縣，明溪如今已引進培育了17家生物醫(yī)藥企業(yè)，正著力打造“福建藥谷”，初步形成涵蓋醫(yī)藥中間體、原料藥、制劑等領域的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群。2022年，該縣規(guī)上生物醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)值達62.2億元，稅收達2.36億元。
“一棵樹”孕育一家企業(yè)
三明生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的崛起，還得從紅豆杉的培育和紫杉醇的提取說起。
山清水秀的明溪，是全國唯一的“中國紅豆杉之鄉(xiāng)”。據(jù)統(tǒng)計，明溪縣大約有原生紅豆杉50余萬株，其中百年古樹數(shù)千株，樹齡最高的達上千年。
日前，記者跟隨明溪紅豆杉產(chǎn)業(yè)研究所所長余能健來到明溪縣國有林場內(nèi)的一處山谷中，只見這里的10畝地里種滿了紅豆杉�！斑@里的紅豆杉是去年剛種下的�！庇嗄芙∫贿呑咭贿吔榻B。
紅豆杉又名紫杉，從中可以提取紫杉醇。紫杉醇于上世紀60年代被發(fā)現(xiàn)，是一種天然的“抗癌明星”，最早用于治療乳腺癌，之后應用范圍越來越廣。1992年，紫杉醇通過美國FDA認證，被批準上市。
但紫杉醇成藥之路并非一帆風順。首先面臨的問題就是產(chǎn)出率非常低，加之紅豆杉生長緩慢，導致藥品的天然來源供不應求。
“紫杉醇最早是通過野外紅豆杉樹皮來提取的。樹皮一剝，樹就會死掉；一名病人完整療程的用藥，大概需要消耗300棵樹的樹皮。所以，當時紫杉醇是天價藥物�！备＝戏街扑幑煞萦邢薰靖笨偨�(jīng)理駱劍萍說。
因其生長緩慢、發(fā)育困難且極為稀少，1994年，紅豆杉被我國定為一級珍稀瀕危保護植物，禁止采伐，是名副其實的“植物界的大熊貓”。
早在1992年，明溪縣就開始對紅豆杉展開育苗研究攻關。
1993年，余能健在明溪縣埋下第一粒紅豆杉種子，開始潛心研究紅豆杉人工育苗技術。功夫不負有心人，他順利克服了最難的發(fā)芽關，并相繼突破施肥、遮陰、病蟲害防治等綜合育苗技術難題。1996年，在明溪，福建省首次成功人工培育南方紅豆杉樹苗2.5萬株。目前，明溪縣已建成6.24萬畝的全國最大的紅豆杉種植基地。
作為南方紅豆杉分布較為豐富集中的地區(qū)，明溪縣在2000年引進復旦大學紫杉醇提取技術；2001年，明溪縣南方生物有限公司(后更名為福建南方制藥股份有限公司)成立；2004年，明溪縣被國家林業(yè)局授予“中國紅豆杉之鄉(xiāng)”稱號；2007年，南方制藥獲得第一張GMP證書(即天然紫杉醇GMP證書)……
“以前，需要把紅豆杉連根拔起，從樹根和樹皮中提取紫杉醇，因此每5年才能采收一次。后來，我們憑借提取工藝的突破，以及優(yōu)選出更好的紅豆杉品種(南方一號)，可以直接從紅豆杉樹葉中提取紫杉醇，不僅提取效率更高、不用損毀樹木，還實現(xiàn)每年都能采收�！瘪槃ζ几嬖V記者，通過這一創(chuàng)新，企業(yè)采收紅豆杉林的需求面積從4萬畝縮減至4000畝；紫杉醇也從曾經(jīng)的“天價”變“平價”，原料藥成本從每公斤300萬元下降至每公斤10萬元，制劑價格從每支8000元降低至每支200元。
憑借“拳頭產(chǎn)品”紫杉醇，南方制藥于2014年成為三明市第一家“新三板”上市企業(yè)，先后獲評國家高新技術企業(yè)、國家專精特新“小巨人”企業(yè)、國家林業(yè)產(chǎn)業(yè)化龍頭企業(yè)等。
一支藥做大一方產(chǎn)業(yè)
5年前，電影《我不是藥神》火熱上映，也讓救命藥“格列衛(wèi)”——甲磺酸伊馬替尼一夕之間被大眾熟知。
甲磺酸伊馬替尼片劑，原研商品名為“格列衛(wèi)”，用于治療慢性髓細胞白血病和成人惡性胃腸道間質瘤等疾病。今年6月7日，明溪縣傳出好消息——由福建南方制藥股份有限公司仿制的甲磺酸伊馬替尼片化學藥品獲批上市。
這是南方制藥獲得的首個口服片劑品種，也是該公司首個全過程自產(chǎn)的產(chǎn)品，同時也是三明市首個靶向抗腫瘤藥制劑品種。該仿制藥品的上市，能夠替代進口的原研藥，且較大幅度地降低藥價，緩解患者的經(jīng)濟負擔，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性等重要經(jīng)濟和社會效益。
據(jù)了解，甲磺酸伊馬替尼片由瑞士諾華公司開發(fā)，2001年批準上市，2002年進入中國市場，當時國內(nèi)售價達到4萬元/盒(規(guī)格為0.1克×120片)。“目前，相比同類型60片裝的原研藥每瓶8000元左右的市場價格，我們公司生產(chǎn)的甲磺酸伊馬替尼片價格預計可以控制在其十分之一以內(nèi)，且療效和質量等方面可以做到高度一致�！瘪槃ζ颊f。
2013年立項研發(fā)，2018年提交注冊資料，2023年獲批上市，其間為了實現(xiàn)藥效與原研藥高度一致，且達到雜質更小、成本更低、污染更少的目的，南方制藥開發(fā)了多條合成工藝路線并不斷優(yōu)化改進。
南方制藥自行合成并研究多達70個以上雜質，自行開發(fā)并驗證多達50套以上的分析方法，同時根據(jù)ICH M7(對制藥過程中產(chǎn)生具有遺傳毒性的雜質進行評估和控制)的要求，將致突變雜質的總限度控制在3ppm(ppm是用溶質質量占全部溶液質量的百萬分比來表示的濃度，也稱百萬分比濃度)以下�！斑@個致突變雜質會導致基因突變，它在原研藥中的含量為20ppm以下，為了降低潛在風險，經(jīng)過我們公司研發(fā)團隊不斷試驗，將這個致突變雜質含量從原來的20ppm降到15ppm，再到7ppm，最后到3ppm�！瘪槃ζ颊f。
在原料藥的合成過程中，南方制藥還發(fā)現(xiàn)，一種催化劑(氯化亞砜)價格比較便宜，但存在廢氣、廢液難處理等問題，且見水分解，只能使用一次。綜合環(huán)保等多個方面考慮，南方制藥經(jīng)過多次實驗，最終改用可回收的硫酸替代氯化亞砜。“硫酸不太容易揮發(fā)，反應過程中也無明顯氣味，雖然單價比氯化亞砜高，但可以反復使用，綜合廢氣廢水等處理成本，整體成本反而更低了�！蹦戏街扑幖夹g副總監(jiān)翟海偉說。
正是通過這種十年磨一“藥”的不斷嘗試與摸索，讓南方制藥實現(xiàn)了新的突破，也通過從醫(yī)藥中間體到原料藥到制劑(片劑)的一體化發(fā)展，提高了企業(yè)的市場競爭力，增強了企業(yè)發(fā)展后勁，進一步延伸了明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈條。
“一體化發(fā)展對于南方制藥的橫向拓展意義重大。醫(yī)藥中間體生產(chǎn)出原料藥，原料藥生產(chǎn)出制劑(片劑)，增加產(chǎn)品的附加值，實現(xiàn)成百倍千倍的增長，不僅可以擴大企業(yè)規(guī)模，還可以為今后再引進企業(yè)夯實基礎�！蹦戏街扑幙偨�(jīng)理李永告訴記者。
實現(xiàn)原料藥和制劑一體化發(fā)展的企業(yè)，還有位于明溪的福建海西聯(lián)合藥業(yè)有限公司。
2015年開展吸入用七氟烷研發(fā)，2021年完成七氟烷原料藥及其制劑研發(fā)和申報，2023年6月份七氟烷原料藥、制劑陸續(xù)獲批上市——而今，海西藥業(yè)已成為全國第五家吸入用七氟烷過評企業(yè)，填補了福建省吸入式麻醉劑空白。
據(jù)了解，吸入用七氟烷以揮發(fā)性氣體的形式從呼吸道進入人體內(nèi)形成麻醉作用，適用于成年人和兒童全身麻醉的誘導和維持。近年來，在吸入性麻醉藥細分市場上，七氟烷一直穩(wěn)居首位。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2022年中國公立醫(yī)療機構終端吸入用七氟烷銷售額達21.6億元。
一產(chǎn)業(yè)撐起一片園區(qū)
經(jīng)過20多年的培育和發(fā)展，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已成為明溪三大特色主導產(chǎn)業(yè)之一。截至目前，明溪縣17家生物醫(yī)藥企業(yè)中，已有國家高新技術企業(yè)6家、國家專精特新“小巨人”企業(yè)2家，擁有生物醫(yī)藥方面專利150項。
企業(yè)的向好發(fā)展，離不開當?shù)卣闹匾暫椭С�。近年來，明溪縣發(fā)布系列政策，通過“一企一策”“一事一議”等扶持措施，在用地、投資、人才、研發(fā)、住房等方面對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展予以扶持。
2022年1月，明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中心掛牌成立。一年多以來，該中心通過籌辦省地共建三明(明溪)原料藥綠色生產(chǎn)基地聯(lián)席會議、協(xié)助企業(yè)藥品注冊申報、指導企業(yè)保護商業(yè)秘密、舉辦企業(yè)沙龍等，助力明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展�！拔覀兎e極服務企業(yè)，幫助解決檢測、化驗等難題。目前，生物醫(yī)藥中心為相關企業(yè)已聯(lián)系檢測設備供應企業(yè)3家，可提供檢測儀器77個、檢測項目76項。”生物醫(yī)藥中心主任陳蔚輝說，中心還協(xié)助完成福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園項目相關工作，大力推動福建博悅醫(yī)藥科技有限公司落地，積極助推項目建設。
這兩個項目的成功簽約與落地，得益于明溪“人才飛地”模式的創(chuàng)新，也是“滬明對口合作”的生動寫照。2022年底，明溪縣在上海閔行區(qū)金領谷科技產(chǎn)業(yè)園打造明溪縣“上海人才飛地”，探索“人才和研發(fā)在上海，轉化和落地在明溪”的創(chuàng)新發(fā)展模式。借助“人才飛地”優(yōu)勢，南方制藥和上海博悅已開展10多個高端原料藥品種CMO(合同生產(chǎn)組織)業(yè)務合作，6個已經(jīng)落地。其中阿帕他胺原料藥的上市登記已于今年3月獲國家藥品監(jiān)督管理局受理。
如今，明溪縣“上海人才飛地”已集聚在滬生物醫(yī)藥人才200余名，吸納滬明兩地企業(yè)32家，開展設備共享10余次。上海博悅高端原料藥和制劑項目在明溪落地轉化以及福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園的開工建設，將進一步為明溪培育新醫(yī)藥“芯片”，打造生物醫(yī)藥百億產(chǎn)業(yè)集群。
“目前，明溪縣正圍繞加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展，打造全省醫(yī)藥中間體、原料藥及制劑生產(chǎn)基地，加快形成產(chǎn)業(yè)聚集并高速發(fā)展�！备＝ㄞr(nóng)林大學經(jīng)濟管理學院教授、博士生導師王文爛建議，明溪要進一步加快創(chuàng)新研發(fā)的步伐，以“高精尖缺”為導向，聚焦藥物研發(fā)關鍵核心技術以及裝備研發(fā)、大數(shù)據(jù)、人工智能等領域進行科研攻關；同時，加快醫(yī)藥企業(yè)和人才集聚，全力打造生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新高地。
記者手記
生根 開枝 散葉
地處閩西北的三明明溪，享有“綠海云都”“鳥類天堂”等美譽，也是全國唯一的“中國紅豆杉之鄉(xiāng)”，如今正為打造“福建藥谷”而奮斗。明溪生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展壯大的密碼是什么？
生根，當然是種好“一棵樹”——南方紅豆杉。明溪縣利用特有的環(huán)境優(yōu)勢，成功繁育南方紅豆杉苗木以及建設人工南方紅豆杉基地，把南方紅豆杉的培育與利用產(chǎn)業(yè)化、規(guī)�；�。得天獨厚的紅豆杉資源，吸引南方制藥來此安家落戶，并憑借紫杉醇提取的“獨門秘技”起步發(fā)展，逐漸延伸到其他抗腫瘤和非抗腫瘤原料藥的研發(fā)；同時，向國內(nèi)外企業(yè)提供原料藥和醫(yī)藥中間體，實現(xiàn)“醫(yī)藥中間體+原料藥+制劑”的全產(chǎn)業(yè)鏈貫通。
開枝，是以南方制藥的做大做強為中心和基點，延伸壯大產(chǎn)業(yè)鏈。獨木成林、聚沙成塔，憑借南方制藥的影響力，明溪吸引一批生物醫(yī)藥上下游企業(yè)落地，打造成為全國最大的紫杉烷類化合物生產(chǎn)基地。在此基礎上，明溪縣成立生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中心，組建生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)工作專班，落實全生命周期管理服務，不斷提升為企服務質量，擴大為企服務內(nèi)容，創(chuàng)造貼心、暖心、舒心的投資環(huán)境，讓企業(yè)進得來、留得住、發(fā)展好。去年，明溪縣營商環(huán)境市場滿意度居三明市首位。
散葉，是憑借自身的核心競爭力和話語權，不斷拓展外部合作，吸引優(yōu)勢資源集聚。明溪縣以滬明對口合作為契機，打造人才引進新模式，把高端人才的研究成果通過“人才飛地”在明溪落地，助力本地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進一步高質量發(fā)展。
生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展周期長、回報慢、風險高，但是只要“耐得住寂寞”，掌握了關鍵的核心自主技術，研發(fā)拳頭產(chǎn)品，就有了做大做強一方產(chǎn)業(yè)的底氣。明溪從“一棵樹”起步打造“福建藥谷”的歷程，正是這一產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律的精彩寫照。(記者 陳艷艷 練為泉)